この作品が『モナ・リザ』と呼ばれているのは、16世紀のイタリア人芸術家、伝記作家ジョルジョ・ヴァザーリの著書『画家・彫刻家・建築家列伝』の「レオナルドは、フランチェスコ・デル・ジョコンドから妻モナ・リザの肖像画制作の依頼を受けた」という記述が元となっている^[4] [5]。イタリア語の「ma donna」は「私の貴婦人」を意味し、短縮形で「mona」と綴られる。ヴァザーリが著作に書いているように「mona」が伝統的な綴りではあるが、現代イタリア語では「madonna」の短縮形は「monna」となることが多い。したがって「モナ・リザ」を現代イタリア語で綴ると「Monna Lisa」となるが、世界の多くの言語では一般的に「Mona Lisa」と綴られている。

ハイデルベルク大学で発見された、フィレンツェの役人だったアゴスティーノ・ヴェスプッチが1503年に記した書き込み。レオナルドがリザ・デル・ジョコンドの肖像画を制作しているという内容が書かれている

レオナルドの伝記が書かれたヴァザーリの著書『画家・彫刻家・建築家列伝』は、レオナルドが死去した31年後の1550年に出版されたものである。そして現在にいたるまで、『モナ・リザ』の来歴やモデルの特定などの情報源としては、この『画家・彫刻家・建築家列伝』がもっともよく知られた文献資料となっている。2005年にドイツのハイデルベルク大学図書館の研究者が、大学の蔵書である1477年に出版されたキケロ全集の余白部分にラテン語の書込みを発見した。この書き込みは、レオナルドの同時代人でフィレンツェの役人だったアゴスティーノ・ヴェスプッチ (en:Agostino Vespucci) が1503年に記したもので、ヴェスプッチはレオナルドを著名な古代ギリシアの画家アペレスに例える文章を書いた人物だった。ヴェスプッチの書き込みには、レオナルドがリザ・デル・ジョコンドの肖像画を制作している最中であることが、1503年10月という日付とともに記されていた。2004年に実施された赤外線分析の結果からも、『モナ・リザ』の制作開始年が、ジョコンドが次男を出産した1503年ごろだといわれている。

レオナルドが1525年に死去する際に、弟子のサライに「ラ・ジョコンダ (la Gioconda)」という題名の肖像画を遺贈したことが、サライの個人的覚書に記されている。イタリア語の「jocund」は「幸福」や「陽気な」を意味する。「La Gioconda」はモデルの姓であると同時に、「幸せな人」を意味する「La jocund」の語呂あわせにもなっている。

『モナ・リザ』のモデルであるリザ・デル・ジョコンドは、フィレンツェとトスカーナに起源を持つゲラルディーニ家の出身で、フィレンツェの裕福な絹商人フランチェスコ・デル・ジョコンドと結婚した。フランチェスコが『モナ・リザ』の制作をレオナルドに依頼したのは、デル・ジョコンド一家の新居引越しと次男アドレアの出産祝いだったと考えられている 。